Исследователь ПФС Роберто Мелканджи (Roberto Melcangi) предполагает, что ЭД, возникающая после лечения, является следствием нейроэндокринных расстройств, а не патологии половых органов
28 августа 2023 г.
Дорогие друзья:
Применение финастерида может привести и приводит к эректильной дисфункции, которая у определенной части пациентов может сохраняться неопределенно долго.
К настоящему моменту в эпидемиологии ПФС мало кто из уважающих себя врачей может поспорить с этим утверждением. Но молекулярные механизмы, вызывающие ЭД у пациентов, принимающих финастерид, и то, работают ли эти механизмы и после прекращения приема препарата, — это уже другая история, которая, как знал Роберто Козимо Мелканжи, доктор философии, практически не описана в медицинской литературе.
Поэтому руководитель отделения нейроэндокринологии факультета фармакологии и биомолекулярных наук Миланского университета (UniMi) и его коллега Сильвия Дивиккаро (Silvia Diviccaro), доктор философии, задумали провести исследование, направленное на решение этих вопросов.
Исследование под названием «Исследование изменений пещеристого тела крыс, вызванных лечением финастеридом и его отменой» частично финансируемое фондом ПФС и опубликовано в текущем номере журнала Andrology.
В общей сложности профессор Мелканджи и его группа из семи исследователей давали 24 взрослым крысам-самцам 1 мг финастерида в течение 20 дней, а затем начали изучать последствия этого лечения. Затем они приостановили прием препарата на 30 дней, после чего приступили к изучению эффекта отмены.
«[Наши] результаты… свидетельствуют о том, что лечение финастеридом, но не его отмена, влияет на метаболизм [тестостерона (Т)] в кавернозном теле крыс [оно же ткань полового члена, способствующая эрекции], и это изменение связано с механизмами, ассоциируемыми с эректильной дисфункцией», – пишет Мелканджи.
Отдельно он отмечает: «Мы подозреваем, что ЭД после приема финастерида может быть связана с изменениями в нейроэндокринном контроле сексуального желания, а не с физическим повреждением области половых органов. Это важное различие при выработке стратегии решения проблемы разработки эффективных методов лечения сексуальной дисфункции у пациентов с ПФС».
Среди других примечательных результатов, полученных командой Мелканджи:
- Помимо снижения уровня Т, финастерид «вызывал изменения в уровнях других молекул, участвующих в контроле эрекции полового члена, таких как норэпинефрин и его метаболит эпинефрин. Действительно, уровни норадреналина и эпинефрина в плазме крови были значительно повышены и понижены, соответственно, что свидетельствует о нарушении работы этих медиаторов. Интересно, что эти изменения восстанавливались при отмене препарата».
- Уровень Т «в кавернозном теле, который, по нашим данным, повышается после субхронического [т.е. примерно через месяц] лечения препаратом, отрицательно коррелирует с активностью [синтазы оксида азота (NOS)] [т.е, нейротрансмиттеров, влияющих на память и центральную нервную систему, в частности на регуляцию артериального давления и мышечной активности, участвующей в эрекции полового члена], в то время как тканевые уровни ДГТ, снижение которых мы продемонстрировали, положительно коррелируют с активностью [орнитинтранскарбамилазы (ОТК)], [дефицит которой может вызывать бред, нестабильное поведение, снижение сознания, головные боли и судороги]. Это особенно интересно, поскольку, хотя предыдущие наблюдения уже указывали на присутствие фермента 5α-R типа II в кавернозном теле, насколько нам известно, это первое наблюдение, позволяющее предположить, что локальное изменение метаболизма Т связано с механизмами, ассоциированными с ЭД».
- «[К]линические и экспериментальные исследования, посвященные ЭД, анализировали только изменения стероидов в плазме крови, [поэтому] интересно отметить, что лечение финастеридом не увеличивало уровень Т в плазме, что позволяет предположить, что накопление Т в corpus cavernosum может быть связано с нарушением активности NOS».
Наряду с Майклом С. Ирвигом (Michael S. Irwig), доктором медицины из Гарвардской медицинской школы, и Абдулмагедом М. Трейшем (Abdulmaged M. Traish), доктором философии, из Бостонского университета, Мельканжи является одним из трех пионеров, изучающих ПФС уже более десяти лет.
За свою 40-летнюю карьеру Мелканджи и его научные коллективы опубликовали более 200 исследований в рецензируемых медицинских журналах с высоким коэффициентом влияния. Из них 12 были посвящены исключительно ПФС.
Его первое исследование под названием «Изменение уровня нейроактивных стероидов в спинномозговой жидкости и плазме крови пациентов, принимающих Финастерид, у которых наблюдаются стойкие сексуальные побочные эффекты и тревожно-депрессивная симптоматика» было опубликовано в 2013 году. В нем, в частности, делается следующее заключение:
У трех пациентов, принимавших финастерид, отмечались мышечная ригидность, судороги, тремор и хроническая усталость при отсутствии клинических признаков мышечных нарушений или снижения силы. Тяжесть и частота тревожных/депрессивных симптомов была весьма различной, в целом у всех испытуемых наблюдалась достаточно сложная и постоянная нейропсихическая картина. Оценка уровня нейроактивных стероидов у пациентов выявила некоторые межиндивидуальные различия. Однако наиболее важным открытием стало сравнение уровня нейроактивных стероидов у них с таковыми у здоровых людей контрольной группы…
Настоящие наблюдения подтверждают, что нарушение уровня нейроактивных стероидов, связанное с симптомами депрессии, сохраняется у пациентов с андрогенной алопецией, получавших финастерид, несмотря на прекращение лечения.
Совсем недавно, до проведения исследования изменений кавернозного тела, Мелканджи опубликовал работу «Воспаление кишечника, вызванное отменой финастерида: терапевтический эффект аллопрегнанолона у взрослых крыс-самцов» в 2022 г., впервые продемонстрировав возможность восстановления после симптомов ПФС. Он пишет:
Предыдущие наблюдения у пациентов с ПФС и в экспериментальной модели показали изменения в популяциях микробиоты кишечника, что свидетельствует о наличии воспалительной среды. Для подтверждения этой гипотезы мы… изучили влияние хронического лечения финастеридом… и его отмены… на уровни стероидов, нейротрансмиттеров, провоспалительных цитокинов и маркеров проницаемости кишечника в толстой кишке взрослых самцов крыс. Полученные данные свидетельствуют о снижении уровня [АЛЛО] после лечения финастеридом и после его отмены. После отмены препарата снижение уровня АЛЛО коррелирует с повышением уровня IL-1 и TNF-, серотонина и снижением уровня дофамина. Важно отметить, что лечение АЛЛО способно противодействовать некоторым из этих изменений.
Поскольку (i) сексуальная дисфункция может быть связана с изменениями микробиоты кишечника и (ii) с существованием хорошо описанной оси «кишечник-мозг», полученные здесь наблюдения могут стать важным фоном для изучения [защитного] эффекта АЛЛО на психиатрические и андрологические дисфункции, закладывая основу для возможной терапии пациентов с ПФС.
Ниже представлены все исследования команды Мелканджи, проведенные на сегодняшний день в области ПФС:
Neuroactive Steroid Levels are Modified in Cerebrospinal Fluid and Plasma of Post‐Finasteride Patients… The Journal of Sexual Medicine, 2013
Adverse effects of 5α-reductase inhibitors… Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders, 2015
Patients treated for male pattern hair with finasteride show, after discontinuation… Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 2015
Effects of subchronic finasteride treatment and withdrawal on neuroactive steroid levels…Neuroendocrinology, 2016
Neuroactive steroid levels and psychiatric and andrological features in PFS… Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 2017
Treatment of male rats with finasteride, an inhibitor of 5alpha-reductase enzyme, induces…Psychoneuroendocrinology, 2019
Altered methylation pattern of the SRD5A2 gene in cerebrospinal fluid of PFS… Endocrine Connections, 2019
Alterations of gut microbiota composition in PFS… Journal of Endocrinological Investigation, 2020
Post-finasteride syndrome: An emerging clinical problem Neurobiology of Stress, 2020
Three-Dimensional Proteome-Wide Scale Screening for the 5‑Alpha Reductase… Journal of Medicinal Chemistry, 2021
Gut Inflammation Induced by Finasteride Withdrawal… Biomolecules, 2022
Exploring Rat Corpus Cavernosum Alterations Induced by Finasteride Treatment… Andrology, 2023
Любой, кто живет в США и страдает от ПФС, должен сообщить о своих симптомах в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США. Любой человек, живущий за пределами США и страдающий ПФС, должен сообщить о своих симптомах в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, а также в местный DRA, как указано на нашей странице «Сообщите о побочных эффектах».
Наконец, если вы или ваш близкий человек страдаете от ПФС и чувствуете себя подавленным или нестабильным, пожалуйста, не стесняйтесь обращаться в Фонд ПФС как можно скорее по нашей горячей линии поддержки пациентов: social@pfsfoundation.org