Медицинская литература

После отмены (DC) финастерида (FIN) у мужчин неоднократно сообщалось о стойких сексуальных побочных эффектах, включая ЭД, оргазмическую дисфункцию и/или генитальную ангедонию/анестезию. Khera et al (2020) сообщили о стойких соматических последствиях, включая изменения сосудов полового члена, у 25 мужчин после DC FIN. Цель этого исследования — воспроизвести результаты исследования Кхеры на большей популяции… Выводы. В большой серии мы воспроизвели выводы Кхеры о стойких физических последствиях, связанных с изменениями SF у мужчин после DC FIN. Хотя необходимы дополнительные исследования, эта популяция молода, ЭД чаще всего протекает тяжело, а тестирование показывает высокую распространенность сосудистых, неврологических и гормональных патологий.

Предыдущие наблюдения за пациентами с ПФС и экспериментальная модель показали изменения в популяциях микробиоты кишечника, что свидетельствует о воспалительной среде. Чтобы подтвердить эту гипотезу, мы… исследовали влияние длительного лечения финастеридом… и его отмены… на уровни стероидов, нейротрансмиттеров, провоспалительных цитокинов и маркеров проницаемости кишечника в толстой кишке взрослых самцов крыс. Полученные данные свидетельствуют о снижении уровня [АЛЛО] после лечения финастеридом и после его отмены. После отмены препарата снижение уровня ALLO коррелирует с повышением IL-1 и TNF-, серотонина и снижением дофамина. Важно отметить, что лечение АЛЛО способно противодействовать некоторым из этих изменений. [B]Поскольку (i) сексуальная дисфункция может быть связана с изменениями микробиоты кишечника и (ii) существованием хорошо описанной оси кишечник-мозг, полученные здесь наблюдения могут послужить важным фоном для изучения [] защитного эффекта ALLO на психические и андрологические дисфункции, закладывая основу для возможной терапии пациентов с ПФС.

Предыдущая литература предполагала, что финастерид может негативно влиять на сексуальное здоровье мужчин. В 2011 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) предупредило, что этикетки с финастеридом включают сексуальные побочные эффекты, такие как снижение либидо и эректильная дисфункция. Мы стремились оценить глобальный онлайн-интерес к сексуальным побочным эффектам финастерида, их пенетрантность и вариации, а также то, как они сравнивались во времени. Мы также стремились оценить влияние предупреждений на этикетке FDA на поиск в Интернете побочных эффектов финастерида. Мы использовали поисковую систему Google с января 2004 г. по декабрь 2020 г., чтобы включить отдельные тенденции из веб-поиска «Пропеция», «Побочные эффекты Пропеции», «Финастерид», «Побочные эффекты финастерида» и «Постфинастеридный синдром» по сравнению с Соединенными Штатами. США, Великобритания и Австралия. Мы провели регрессионный анализ точек соединения. Мы сравнили годовой относительный объем поиска (ARSV) и годовое процентное изменение (APC), чтобы оценить потерю или увеличение интереса к соответствующим ключевым терминам. Мы определили, что средний показатель ОРСВ для «финастерида» составлял 14,8% в 2004 г. и значительно увеличился до 57,3% в 2020 г. (APC: +9,25%, 95% ДИ от 8 до 10,5, p < 0,001). Аналогичным образом, наблюдался значительный повышенный интерес к «побочным эффектам финастерида» (APC: +20,7, p < 0,001) и «постфинастеридному синдрому» (APC: +29,2, p < 0,001) в США в сверхурочное время. Наконец, когда мы сравнили тенденции до и после предупреждений FDA, среднее значение ASRV для «финастерида», «побочных эффектов финастерида» и «постфинастеридного синдрома» значительно увеличилось (p = 0,001, p = 0,014, p < 0,001) соответственно. . Таким образом, очевидно, что существует глобальный интернет-интерес к финастериду и его побочным эффектам для сексуального здоровья, особенно после предупреждения FDA в 2011 году. Осведомленность общественности повышена, и поэтому поставщики должны проводить более подробные и тщательные беседы с пациентами до к началу приема ингибитора 5α-редуктазы, такого как финастерид.

В литературе описан ряд устойчивых состояний, включающих стойкую сексуальную дисфункцию после прекращения приема антидепрессантов, ингибиторов 5-альфа-редуктазы и изотретиноина, ингибирующих обратный захват серотонина. ЦЕЛЬ: разработать диагностические критерии сексуальной дисфункции после приема СИОЗС (PSSD), стойкого расстройства полового возбуждения (PGAD) после ингибиторов обратного захвата серотонина, постфинастеридного синдрома (PFS) и постретиноидной сексуальной дисфункции (PRSD). МЕТОДЫ. Первоначальный проект был разработан с использованием данных из двух опубликованных серий случаев (Hogan et al., 2014 и Healy et al., 2018), которые представляют собой крупнейшие общедоступные коллекции данных об этих устойчивых условиях. Дальнейшее развитие он получил при участии многопрофильной группы экспертов. РЕЗУЛЬТАТЫ: Был согласован набор критериев для каждого из вышеперечисленных условий. Признаки PSSD, PFS и PRSD обычно включают снижение генитального и оргазмического ощущения, снижение полового влечения и эректильную дисфункцию. Вспомогательные несексуальные симптомы различаются в зависимости от конкретного состояния, но могут включать эмоциональное притупление и когнитивные нарушения.

Столкнувшись с данными о том, что их продукт может вызвать стойкую эректильную дисфункцию, в 2009 году группа безопасности по управлению рисками в Merck получила возможность предпринять дальнейшие действия для решения проблемы. Понимая, что во многих отчетах о побочных эффектах отсутствует адекватная информация, команда могла бы рекомендовать проведение дополнительных тщательных проспективных исследований финастерида для получения необходимой информации с использованием проверенных инструментов для оценки сексуальных симптомов. Вместо того, чтобы выяснять правду о серьезном и изменяющем жизнь побочном эффекте, группа по обеспечению безопасности при управлении рисками планировала рутинный фармаконадзор в течение следующих двух лет. Это решение трудно оправдать, поскольку рутинный фармаконадзор не смог предоставить адекватную информацию о сотнях случаев с 1998 по 2008 год. FDA также несет определенную ответственность, поскольку оно не советовало или не требовало от Merck проведения дополнительных исследований безопасности, чтобы адекватно реагировать на сигнал постоянного Эректильная дисфункция.

Irwig MS. doi: 10.1111/andr.13122 [Andrology]

Это исследование является первым, в котором рассматриваются различия в экспрессии генов у мужчин с ВБП при объяснении этиологии этого состояния. Учитывая, что экспрессия генов сама по себе не является механистической и не подразумевает причинной связи, необходимо провести эксперименты с последующими процессами экспрессии и активности белков, чтобы получить механистические данные и прояснить результаты этой работы. Дальнейшее исследование должно также изучить предшествующие процессы, включая механизмы, регулирующие экспрессию генов в условиях ВБП, и выявить факторы риска для людей, с потенциальным акцентом на генетические факторы риска. В это время пациенты должны быть проинформированы о возможных побочных эффектах 5ARI, которые могут сохраняться даже после прекращения лечения в рамках их консультирования.

Howell S, Song W, Pastuszak A, Khera M. doi: 10.1016/j.jsxm.2021.05.009 [Journal of Sexual Medicine]

Общая совокупная частота депрессивных симптомов с финастеридом и без него составила 3,33% против 2,54%; Мета-анализ случайных эффектов дал отношение шансов 2,14. Кроме того, риск суицидных мыслей или поведения был выше при приеме финастерида по сравнению с его отсутствием (21,2% против 14,0%), а риск стойкой сексуальной дисфункции был высоким (60,1%). Полученные данные подтверждают растущее мнение о том, что финастерид связан с неблагоприятными психическими эффектами, которые могут сохраняться в связи с сексуальной дисфункцией после прекращения лечения финастеридом.

Maurizio P, Magistri C, Maddalena S, Mellini C, Persechino S, Baldessarini, RJ. doi: 10.1097/JCP.0000000000001379 [Journal of Clinical Psychoparmacology]

Представленные здесь данные показывают, что ингибитор 5α-R FIN также способен взаимодействовать с PNMT. Эта концепция поддерживается широкомасштабным 3D-скринингом протеома, стыковкой и моделированием MD, биохимическим анализом in vitro и анализом in vivo. Мы считаем, что настоящие результаты могут помочь в объяснении различных побочных эффектов, о которых сообщают пользователи FIN, в частности, связанных с сексуальной функцией и изменениями кишечной микробиоты.

Giatti S, Di Domizio A, Diviccaro S, Falvo E, Caruso D, Contini A, Melcangi RC. doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c02039 [Journal of Medicinal Chemistry]

Введение финастерида (100 мг / кг, п / к) снизило процент правильного выбора во время испытания удержания в задаче RAM. Одновременно с этим увеличивалось общее количество ошибок и ошибок эталонной памяти. В тесте на социальное взаимодействие введение финастерида (100 мг / кг, п / к) уменьшило время, проведенное с крысой по сравнению с объектом, что подразумевает снижение общительности и уменьшение социальных предпочтений, о чем свидетельствует аналогичное время, проведенное с новой и знакомой крысой. Снижение активности АХЭ наблюдалось в лобной коре, гиппокампе и перегородке. Заключение. Наше исследование предоставляет доказательства того, что повторный прием финастерида снижает социальное взаимодействие и приводит к когнитивным нарушениям, возможно, за счет холинергического механизма. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять точную связь между когнитивными эффектами и холинергической системой. Более глубокое исследование текущих результатов дает надежду на разработку новых терапевтических средств на основе нейростероидов для лечения аффективных и когнитивных расстройств.

Ahire A, Nair KP, Shankaranarayana BS, Srikumar BN. doi: 10.1016/j.psyneuen.2020.105066 [Psychoneuroendocrinology]

В этом индивидуальном исследовании фармаконадзора значительные ROR суицидальности и психологических побочных эффектов были связаны с применением финастерида у пациентов моложе 45 лет, которые принимали финастерид для лечения алопеции. Анализ чувствительности предполагает, что эти непропорциональные сигналы о нежелательных явлениях могут быть вызваны стимулированием отчетности и / или более молодыми пациентами, которые более уязвимы к побочным эффектам финастерида … В контексте повышенного внимания к синдрому пост-финастерида наши исследовательские результаты подчеркивают необходимость дальнейшего изучить побочные эффекты применения финастерида среди молодых пациентов, получавших препарат от алопеции, — когорта, являющаяся источником сигнала о диспропорциональности. Клиницисты должны уделять больше внимания психологическим побочным эффектам финастерида при их назначении, особенно среди более молодого населения, использующего препарат от выпадения волос.

Nguyen, DD, Marchese, M, Cone, EB, Paciotti, M, Trinh, QD, et al. JAMA Dermatol. doi:10.1001/jamadermatol.2020.3385 Published online November 11, 2020. [JAMA Dermatology]

Сексуальная дисфункция, психологические и когнитивные жалобы, мышечные проблемы и симптомы физических изменений были зарегистрированы более чем у половины пациентов, прошедших ВБП, на момент сбора образцов. Проверка последовательности показала низкую глубину библиотеки для двух образцов фекалий. Таким образом, анализ микробиоты кишечника был проведен у 21 пациента. Α-разнообразие было значительно ниже в группе PFS, что свидетельствует об уменьшении богатства и разнообразия структуры кишечной микробиоты. Более того, при визуализации β-разнообразия был обнаружен эффект кластеризации в микробиоте кишечника подгруппы субъектов без PFS, который также характеризовался снижением уровня Faecalibacterium spp. и Ruminococcaceae UCG-005, а виды Alloprevotella и Odoribacter spp. были увеличены по сравнению со здоровым контролем. Заключение. Популяция кишечной микробиоты у пациентов с ВБП изменяется, что позволяет предположить, что она может представлять собой диагностический маркер и возможную терапевтическую мишень для этого синдрома.

Borgo, F, Macandog, AD, Diviccaro, S. et al. Alterations of gut microbiota composition in post-finasteride patients: a pilot study. J Endocrinol Invest (2020). https://doi.org/10.1007/s40618-020-01424-0 [Journal of Endocrinological Investigation]

Это исследование предоставляет доказательства того, что на животной модели депрессии, вызванной финастеридом, можно исследовать клеточные и молекулярные механизмы, а также фармакологию, лежащую в основе нейропсихиатрических эффектов финастерида. Кроме того, эти результаты дают представление о потенциальном участии нейростероидов в депрессии и приведут к разработке новых терапевтических средств для ее лечения.

Sasibhushana RB, Shankaranarayana Rao BS, Srikumar BN: Behav Brain Res. 2019 Jun 3;365:185-189. doi: 10.1016/j.bbr.2019.03.006 [Behavioural Brain Research]

Фармакологические методы лечения, включая финастерид и оральные контрацептивы, которые ингибируют 5α-RI, что приводит к снижению аллопрегнанолона в крови и головном мозге, также влияют на экспрессию субъединиц рецептора ГАМК и связаны с симптомами настроения и самоубийством и являются частью постфинастеридного синдрома. Синдром финастерида, помимо депрессии, тревожности и когнитивных нарушений, также вызывает побочные эффекты, связанные с половым актом, такие как потеря либидо, эректильная дисфункция, снижение возбуждения и трудности в достижении оргазма, который сохраняется, несмотря на отмену препарата. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что во время беременности и в течение всего периода беременности В эстральном цикле может действовать переключение внесинаптического δ с синаптическими субъединицами γ2. Сообщалось о быстрых и динамических изменениях конформации синаптических и внесинаптических рецепторов GABAA в областях, которые регулируют когнитивные функции и эмоции, включая гиппокамп.

Pinna G (2020) Allopregnanolone, the Neuromodulator Turned Therapeutic Agent: Thank You, Next? Front. Endocrinol. 11:236. doi: 10.3389/fendo.2020.00236 [Frontiers in Endocrinology]

Среди 31 мужчины с фовеальной кавитацией 5-ОРЗ использовали у 10 из 14 пациентов (71,4%) с макулярными аномалиями неизвестного происхождения и у 2 из 17 пациентов (11,8%) с макулярными аномалиями хорошо известного специфического происхождения … Оптическая когерентность томография показала спектр заболеваний от крошечной фовеальной кавитации до надвигающейся макулярной дыры. Из общего числа пациентов мужского пола 80,0% (8 из 10) не имели симптомов … Полученные данные свидетельствуют о том, что аномалии макулы, связанные с 5-ОРИ, характеризуются цистоидными аномалиями и фовеальной кавитацией у пациентов мужского пола, которые могут прогрессировать до наружного фовеального дефекта и макулярного отверстия.

Yong KS, Geun WL, Se WK, et al. JAMA Ophthalmol. 2020;138(7):732-739. doi:10.1001/jamaophthalmol.2020.1279 [JAMA Ophthalmology]

Постфинастеридный синдром (ПФС) был описан как физические, неврологические или психиатрические побочные эффекты, которые сохраняются в течение трех или более месяцев после прекращения приема препарата, затрагивая приблизительно 900 000–1,5 миллиона мужчин. В 2015 году Национальный институт здравоохранения (NIH) добавил PFS в свой список генетических и редких заболеваний … Анализ данных FAERS свидетельствует о том, что [неблагоприятные события] 5ARIs не зависят от дозы, с большей вероятностью возникновения у более молодых пациентов, особенно в сексуальные и ментальные домены.

Harrell, M.B., Ho, K., Te, A.E. et al. World J Urol (2020). https://doi.org/10.1007/s00345-020-03314-9 [World Journal of Urology]

Несмотря на то, что сексуальные побочные эффекты 5ARI хорошо известны, после прекращения 5ARI могут сохраняться постоянные изменения в мочеполовой системе, физические, психокогнитивные, антиандрогенные и сосудистые изменения полового члена. Использование 5ARI для лечения AGA может привести к стойким сексуальным, мочеполовым, физическим, психокогнитивным и антиандрогенным последствиям даже после прекращения терапии 5ARI … Два субъекта (8%) совершили самоубийство во время или после исследования.

Khera, M: Transl Androl Urol 2020 | http://dx.doi.org/10.21037/tau.2020.03.21 [Translational Andrology and Urology]

Здесь мы выдвигаем концепцию, согласно которой блокада ферментативной активности 5α-R такими необратимыми ингибиторами приводит к состоянию новой формы дефицита андрогенов, независимо от уровня циркулирующего T. Эта новая форма дефицита андрогенов ранее не была признана, просто считается, что, пока уровни Т находятся в физиологическом диапазоне, достаточность андрогенов считается нормальной. Поскольку финастерид и дутастерид часто назначают для лечения СНМП у мужчин с ДГПЖ и выпадением волос у мужчин с АГА в течение длительных периодов времени, постулируется, что мужчины, получавшие эти препараты, находятся в состоянии дефицита андрогенов и подвержены высокому риску развития НАЖБП IR, СД2, заболевания сухого глаза, потенциальной дисфункции почек, в сочетании с другими метаболическими дисфункциями.

Triash, AM: World J Mens Health. 2020 Mar 20. doi: 10.5534/wjmh.200012 [The World Journal of Men’s Health]

Финастерид связан с общими неблагоприятными последствиями для здоровья у женщин при длительном лечении андрогенной алопеции, таких как; нерегулярный менструальный цикл, нарушение ароматазы, высокий уровень холестерина, сильное менструальное кровотечение и индуцированное повреждение ДНК … В конечном итоге, исследование не рекомендует принимать финастерид в качестве лечения андрогенной алопеции у женщин.

Albasher G, Bin-Jumah M, Alfarraj S, et al. Biosci Rep (2020) 40 (2): BSR20191434: [Bioscience Reports]

В этом постмаркетинговом случае из 6 бывших потребителей финастерида, которые покончили с собой, все сообщили о бессоннице и постоянной сексуальной дисфункции после прекращения приема лекарств. Наиболее заметными психиатрическими симптомами были депрессия, беспокойство, приступы паники, чувство изоляции и «нарушение сознания». Некоторые из наиболее изнурительных симптомов были бессонница и усталость. Кроме одного случая, у которого была гиперлипидемия, нет никаких документов о сопутствующем приеме лекарств с финастеридом или каких-либо базовых медицинских или психиатрических диагнозах до начала финастерида … В заключение, среди мужчин, которые покончили с собой в условиях финастеридного лечения алопеции, наиболее изнурительными симптомами были бессонница, усталость, депрессия, беспокойство и изоляция. Клиницисты должны знать, что мужчины в возрасте до 40 лет, которые используют финастерид для алопеции, подвержены риску самоубийства, если у них развиваются стойкие сексуальные побочные эффекты и бессонница.

Irwig, MS: 2020 Jan 14:1-6. doi: 10.1159/000505151: [Dermatology]

Неудивительно, что почти во всех опубликованных на сегодняшний день исследованиях сообщается об усилении сексуальных побочных эффектов. Тем не менее, даже когда сообщалось о таких сексуальных побочных эффектах, многие утверждали, что число пострадавших было небольшим, и распространяли ложь о том, что побочные эффекты действительно разрешаются при продолжении лечения. К сожалению, это преднамеренная слепота и обманчивый способ продолжать назначать эти лекарства ничего не подозревающим молодым мужчинам. Число субъектов, испытывающих неблагоприятные события, не является ни небольшим, ни несущественным, учитывая постоянный характер неблагоприятных событий у восприимчивых людей. Для пострадавших лиц это пожизненное заключение сексуальной дисфункции, депрессии и / или тревоге. Если рассматривать это в перспективе, примерно 30 миллионов молодых людей во всем мире мог бы быть назначен финастерид или дутастерид для лечения выпадения волос, характерного мужчинам. Даже если частота постоянных сексуальных побочных явлений составляет от 3% до 5%, что можно рассматривать как небольшое число, примерно от 900 000 до 1,5 миллиона мужчин могут пострадать от постоянных сексуальных и психиатрических нежелательных явлений. Ни в коем случае это не следовало бы рассматривать как небольшое число, и это нельзя сбрасывать со счетов или игнорировать. Ни в коем случае это не может считаться небольшим числом, и это нельзя сбрасывать со счетов или игнорировать.

Traish, AM: Fertil Steril. 2020 Jan;113(1):21-50. doi: 10.1016/j.fertnstert.2019.11.030. [Fertility and Sterility]

Эти данные указывают на срочную необходимость в высококачественных клинических испытаниях с долгосрочным наблюдением, в частности, для решения проблем сексуальной функции и настроения. Кроме того, необходимо детально изучить молекулярные механизмы, которые вызывают это состояние, пытаясь выявить возможную генетическую предрасположенность, чтобы ограничить бремя ПФС. В коечном итоге, срочно необходимы терапевтические стратегии, такие как … лечение нейростероидами, которые способны облегчить или вылечить это состояние.

Diviccaro S, Melcangi RC, Giatti S: [Neurobiology of Stress]

Мы проверили эффекты [финастерида (FIN)] в серии тестов, направленных на получение дополнительных аспектов регуляции настроения и стрессовой реактивности у крыс. FIN снижает исследовательское, стимулирующее, просоциальное и рискованное поведение; кроме того, это уменьшало стрессовое преодоление, что проявлялось в повышенной неподвижности в тесте принудительного плавания (FST). Этот последний эффект также наблюдался у самок и орхиэктомизированных самцов крыс, что позволяет предположить, что механизм действия FIN в первую очередь не отражает изменений в гонадных стероидах. Эффекты FIN на ответы FST были связаны с резким снижением уровня мРНК кортикотропина (CRH) и уровня адренокортикотропного гормона (ACTH). Эти результаты свидетельствуют о том, что FIN ухудшает реактивность к стрессу и снижает поведенческую активацию и импульсивное поведение, изменяя функцию оси гипоталамус-гипофиз-надпочечник (HPA).

Godar SC, Cadeddu R, Floris G, Mosher LJ, Mi Z, Jarmolowicz DP, Scheggi S, Walf AA, Koonce CJ, Frye CA, Muma NA, Bortolato M 2019 Nov 19;9(11). pii: E749. doi: [Biomolecules]

Последние данные, полученные на крысиных моделях, подтвердили, что измененные эпигенетические процессы, состоящие в аномальном уровне белков метилтрансферазы ДНК и повышенном глобальном уровне метилирования ДНК, связаны с тревожно- и депрессивно-подобным поведением. Наш вывод о высоком уровне метилированного SRD5A2 в клетках ЦНС нормотензивного гидроцефала, отображающего эпигенетический статус в отличие от всех остальных субъектов контроля, еще раз подтверждает связь между моделью метилирования ДНК и расстройствами нервной системы. Если аномальное метилирование промоутера SRD5A2 устанавливается пренатально, эти испытуемые могут быть предрасположены к развитию ПФС и изменению уровня нейростероидов в головном мозге. В этом случае лечение финастеридом может ускорить дремлющий депрессивный фенотип, связанный с такой специфической эпигенетической картиной … В заключение, наши результаты демонстрируют метилирование промотора SRD5A2 тканеспецифическим образом у пациентов с ПФС. Установить этот эпигенетическую схему пренатально или индуцированно финастеридным лечением невозможно, но данное исследование указывает на актуальность данной специфической схемы метилирования и ее корреляцию с уровнями нейростероидов и их действием.

Melcangi RC, Casarini L, Marino M, Santi D, Sperduti S, Giatti S, Diviccaro S, et al. Endocr Connect. 2019 Jul 1. pii: EC-19-0199.R1. doi: 10.1530/EC-19-0199. [Endocrine Connections]

Несмотря на то, что существуют некоторые доказательства против сексуальных дисфункций у пациентов, принимающих 5 мг и 10 мг финастеридов, в большинстве исследований описаны относительно распространенные побочные эффекты снижения либидо, импотенции и нарушений эякуляции…. Мы выявили 5 исследований, которые не подтвердили увеличение частоты сексуальных дисфункций у мужчин, принимающих 1 мг финастерида при андрогенной алопеции. Однако, мы чувствуем, что доказательства, описывающие увеличенные темпы сексуальной дисфункции, более убедительны. Мы выделили 10 исследований, демонстрирующих сексуальные неблагоприятные эффекты, включая эректильную дисфункцию и уменьшение либидо… 3 исследования, идентифицированные в этом обзоре, описывают полную обратимость сексуальной дисфункции у всех пациентов, но 11 исследований описывают пациентов, испытывающих необратимые неблагоприятные эффекты. Эти результаты были наиболее убедительными в ретроспективном обзоре 11 909 пациентов, у 167 из которых были выявлена стойкая эректильная дисфункция.. Zakhem, George A. et al. [Journal of the American Academy of Dermatology]

Выводы

1. Лечение финастеридами взрослых крыс-самцов привела к снижению экспрессии андрогенных рецепторов и их клеточной транслокации в коре почек.
2. Патоморфологические изменения (гломерулосклероз, тубулосклероз, диспластические гломерулы и канальцы с дилатацией просвета) в почках крыс с нарушением стероидного гормонального дисбаланса были связаны со снижением экспрессии внутриклеточных функциональных белков.
3. Измененное апоптотическое / пролиферирующее соотношение нефритовых клеток и увеличение количества лимфоцитов в области патологически измененных извилистых канальцев сопровождалось нарушением андрогенного / эстрогенного гомеостаза.

Несмотря на то, что исследования экзогенных ДПХ-добавок у животных, ранее получавших финастерид, не проводились, можно предположить, что эти данные, полученные на животной модели эксперимента, могут свидетельствовать о том, что пациенты с нарушенной функцией почек или после трансплантации почек с добавкой андрогенов или с фармакологически (т.е. финастеридом) индуцированным дефицитом ДПХ должны находиться под особым контролем и обеспечены продолжительной диагностикой, в связи с потенциальным неблагоприятным влиянием дефицита ДПХ на прогрессирование заболеваний почек.

Baig MS, Kolasa-Wołosiuk A, Pilutin A, Safranow K, Baranowska-Bosiacka I, Kabat-Koperska J, Wiszniewska B. Int. J. Environ. Res. Public Health 2019, 16(10), 1726 [International Journal of Environmental Research and Public Health]

Выводы: Риск развития сахарного диабета 2-го типа выше у мужчин с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, подвергающихся воздействию ингибиторов 5α-редуктазы, чем у мужчин, принимающих тамсулозин, но не отличается от мужчин, принимающих дутастерид, и мужчин, принимающих финастерид. Мужчинам, которые начинают принимать эти препараты может потребоваться дополнительное наблюдение, особенно мужчинам с другими факторами риска развития сахарного диабета 2-го типа.

Wei L, Chia-Cheng Lai E, Kao-Yang Y, Walker BR, MacDonald TM, Andrew R. BMJ 2019;365:l1204. [The British Medical Journal]

Наши результаты показывают, что лечение финастеридом вызывает несколько изменений в гиппокампе, которые выявляются в конце лечения… совпадают с появлением депрессивно-подобного поведения, предполагая, что долгосрочные эффекты финастерида на нейрогенез и нейровоспаление, могут участвовать в длительных эффектах препарата на депрессивно-подобное поведение, которое выявляется даже через один месяц после прекращения приема препарата… Поскольку нейроактивные стероиды регулируют нейрогенез, глиоз и нейровоспаление, и поскольку у больных ПФС также проявляются изменения в уровне нейроактивных стероидов, то влияние финастерида на депрессию, уровень нейроактивных стероидов, нейрогенез и нейровоспаление может быть взаимосвязанным. Кроме того, изменения, наблюдаемые в конце лечения и при при изъятии кишечной микробиоты, могут отображать дальнейшие возможные сигналы, вовлеченные в, так называемую, кишечная микробиоту — ось мозга.

Diviccaro S, Giatti S, Borgo F, Barcella M, Borghi E, Trejo JL, Garcia-Segura LM, Melcangi RC. 2018 Sep 18;99:206-215. doi: 10.1016/j.psyneuen.2018.09.021. [Psychoneuroendocrinology]

Лечение финастеридами нарушает биосинтез и функцию нейростероидов, которые являются критическими регуляторами функций центральной (ЦНС), а также периферической нервной системы и модулируют целый ряд рецепторов нейротрансмиттеров, таких как рецепторы гамма-аминомасляной кислоты. Таким образом, вызванные финастеридом нейроэндокринные нарушения биосинтеза критических сигнальных молекул приводят к патофизиологическим состояниям, которые способствуют торможению биохимических путей, ответственных за целый ряд физиологических функций, начиная от половой активности, настроения и познавательной способности. Кроме того, вызванные финастеридом эпигенетические изменения в экспрессии генов, в том числе повышение регуляции андрогенных рецепторов (АР), усиление ацетилирования гистонов и метилирование приводят к нежелательным биологическим последствиям, таким как нарушение дофаминергической сигнализации и модуляции других рецепторов нейротрансмиттеров, могут быть основополагающим механизмом, вызывающим стойкие или постоянные побочные эффекты, проявляющиеся в тревоге, депрессии и суицидальных мыслях… Медицинское сообщество обязано не закрывать глаза на это редкое, но изнурительное заболевание у молодых людей.

Traish, A.M. Curr Sex Health Rep (2018) 10: 88. https://doi.org/10.1007/s11930-018-0161-6 [Curr Sex Health Rep]

Постоянные симптомы, сообщаемые мужчинами после лечения андрогенной алопеции или гиперплазии предстательной железы ингибиторами 5α-редуктазы, все чаще изучаются в последнее десятилетие. Тем не менее, многие исследования изучали ПФС, используя опросы пациентов, обратившихся за лечением ПФС или на специальных онлайн-форумах ПФС, подвергая результаты потенциальному отбору и систематическим ошибкам. Кроме того, отмечается малое количество рандомизированных клинических исследований, позволяющих более точно определить связь между ингибиторами 5α-редуктазы и стойкими побочными эффектами. Помимо того, многие исследовательские центры по изучению побочных эффектов финастерида откладывали изучение возникновения ПФС, после того как применение дутастерида было недостаточно исследовано. Способы лечения симптомов ПФС еще предстоит четко изложить или исследовать.

Than, J. K., Rodriguez, K., & Khera, M. (2018). Post-finasteride Syndrome: A Review of Current Literature. Current Sexual Health Reports, 10(3), 152–157. doi:10.1007/s11930-018-0163-4 [Curr Sex Health Rep]

Финастерид, пересекающий гематоэнцефалический барьер, снижает общую активность андрогенов. В некоторых исследованиях снижение уровня андрогенов было связано с обструктивным апноэ и снижением эффективности сна. Шансы на СОАС с финастеридом по любым показаниям по сравнению СОАС со всеми другими препаратами в FAERS, используемыми по любым показаниям, выявили…1 490 нежелательных реакций с финастеридом по сравнению с 11 390 нежелательных реакций со всеми остальными препаратами в FAERS. Заключение: Финастерид ассоциировался со значительно более высокими коэффициентами СОАС, о чем ранее не сообщалось.

Gupta MA, Vujcic B, Sheridan AD, Gupta AK. Finasteride is Associated with a Higher Odds of Obstructive Sleep Apnea (OSA): Results from the US FDA Adverse Events Reporting System (FAERS) [Sleep]

Пользователи финастерида… сообщают о серьезных физических и эмоциональных неблагоприятных последствиях, известных под общим названием «Постфинастеридный Синдром»… Существует ограниченное исследование, изучающее психологические последствия постфинастеридного синдрома и существовавших ранее психических расстройств Оси I и Оси II… Важным выводом этого исследования было то, что почти 57% (n = 97) мужчин сообщили о наличии у них психиатрического диагноза, а 28% (n = 27) имели родственников первой степени с психическим расстройством, из этой группы только 17 имели семейный анамнез. Почти 50% опрошенных мужчин сообщили о клинически значимой депрессии, о чем свидетельствует тест по Шкале депрессии Бека и 34% тестируемых имели тревожность, что подтверждается данными из опросника депрессии Бека.

Ganzer CA, Jacobs AR, et al. Emotional Consequences of Finasteride: Fool’s Gold. Am J Mens Health. 2018 Jan; 12(1): 90–95. Published online 2016 Feb 11. doi: 10.1177/1557988316631624. PMCID: PMC5734544. PMID: 26868914. [PubMed]

Уровни некоторых нейростероидов, проанализированных в Спинномозговой жидкости пациентов с ПФС, значительно отличались от таковых в здоровом контроле. В частности, уровни PREG(прегненолона), а также его дальнейших метаболитов, PROG(прогестерона) и DHP(дигидропрогестерон), были значительно снижены в спинномозговой жидкости пациентов с ПФС. Пациенты с ПФС демонстрируют измененные уровни важных физиологических регуляторов функции мозга, таких как нейроактивные стероиды. Это может объяснить андрологические и психиатрические особенности, наблюдаемые у пациентов с ПФС.

Melcangi RC, Santi D, Spezzano R, Grimoldi M, Tabacchi T, Fusco ML, Diviccaro S, Giatti S, Carrà G, Caruso D, Simoni M, Cavaletti G. Neuroactive steroid levels and psychiatric and andrological features in post-finasteride patients. J Steroid Biochem Mol Biol. 2017 Jul;171:229-235. doi: 10.1016/j.jsbmb.2017.04.003. Epub 2017 Apr 10. [PubMed]

Нашей главной целью было оценить, увеличивает ли длительность воздействия 5α-RI риск [стойкой эректильной дисфункции], независимо от возраста и других известных факторов риска… Среди мужчин с воздействием 5α-RI у 167 из 11 909 (1,4%) развился PED (Психогенная эректильная дисфункция)… Из 530 мужчин с новым ЭД у 167 (31,5%) был новый PED. Мужчины без заболевания предстательной железы, которые комбинировали применение НПВП(Нестероидные противовоспалительные препараты) с> 208,5 днями воздействия 5α-RI, имели в 4,8 раза более высокий риск PED, чем мужчины с более коротким воздействием… Из 103 молодых людей с новым ЭД у 34 (33%) был новый PED. У молодых мужчин с> 205 днями воздействия финастеридом риск PED был в 4,9 раза выше (NNH 108,2, p <0,004), чем у мужчин с более коротким воздействием. Заключение и значимость: риск PED был выше у мужчин с более длительным воздействием 5α-RI. Среди молодых мужчин более длительное воздействие финастерида представляло более высокий риск PED, чем все другие оцениваемые факторы риска.

Kiguradze T, Temps WH, Yarnold PR, Cashy J, Brannigan RE, Nardone B, Micali G, West DP, Belknap SM. Persistent erectile dysfunction in men exposed to the 5α-reductase inhibitors, finasteride, or dutasteride. PeerJ. 2017 Mar 9;5:e3020. doi: 10.7717/peerj.3020. eCollection 2017. [PubMed]

Это исследование показало, что короткие и / или длинные повторы (CAG) n и (GGN) n имели разные частоты в соответствии с симптомами, сообщалось пациентами с ПФС, что, вероятно, отражает широкий спектр генов, модулированных АР (Аортальная регургитация). Это исследование показало U-криволинейный профиль (CAG) n повторов для симптомов сухости кожи, где две крайности показали худшее состояние, чем средние повторы. Дальнейшие исследования необходимы для изучения патофизиологии ПФС с использованием метода точной медицины.

Cauci S, Chiriacò G, Cecchin E, et al. Sex Med. 2017 Mar;5(1):e61-e71. doi: 10.1016/j.esxm.2016.11.001. [Journal of Sexual Medicine]

 

Последние данные показали, что [финастерид], хотя в целом хорошо переносится, может вызывать неблагоприятные психологические эффекты у подгруппы пациентов; кроме того, этот препарат может иметь терапевтическую эффективность для ряда различных нервно-психических состояний, начиная от синдрома Туретта и заканчивая шизофренией. В экспериментах состояний на крысах, было показано, что финастерид блокирует действие дофаминовых рецепторов в прилежащем ядре (NAcc), ключевом терминале дофаминовой мезолимбической системы. Биологические основы этих эффектов, однако, остаются в основном неуловимыми… Наши результаты показали, что лечение финастеридом повлияло на экспрессию ряда белков прилежащего ядра, участвующих в ключевых функциональных процессах, таких как регуляция ГАМКергической нейротрансмиссии, а также метаболизм стероидов и пиримидинов. Эти выводы могут оказаться решающими для понимания нейрохимических механизмов нейропсихических побочных эффектов финастерида, а также его потенциальных терапевтических свойств для неврологических и психических расстройств.

Soggiu A, Piras C, Greco V, Devoto P, Urbani A, Calzetta L, Bortolato M, Roncada P, et al. Exploring the neural mechanisms of finasteride: a proteomic analysis in the nucleus accumbens. Psychoneuroendocrinology. 2016 Dec;74:387-396. doi: 10.1016/j.psyneuen.2016.10.001. Epub 2016 Oct 6. [PubMed]

Симптоматические пользователи финастерида имели «значительно более низкий показатель по международному индексу эректильной функции(IIE)» и «значительно более низкие оценки для каждой из его областей эректильной функции, полового влечения, оргазма, удовлетворенности половой жизнью и общего удовлетворения»… Существует «значительная положительная корреляция между подмножеством балансовых показателей по шкале депрессии Бека, связанных с отрицательным отношением и зависимой от уровня кислорода в крови активности в правом прилежащем ядре, левой передней поясной коре, правой островковой доле, правой боковой орбитофронтальной коре и левой задней поясной извилине, а также отрицательной корреляции между результатами по шкале депрессии Бека и активностью BOLD в правой парагиппокампальной / веретенообразной извилине. Эта нейронная схема пересекается с функциональными нарушениями, которые были выявлены при большой депрессии».

Basaria S, Jasuja R, Huang G, Wharton W, Pan H, Pencina K, Li Z, Travison TG, Bhawan J, Gonthier R, Labrie F, Dury AY, Serra C, Papazian A, O’Leary M, Amr S, Storer TW, Stern E, Bhasin S, et al. Characteristics of Men Who Report Persistent Sexual Symptoms After Finasteride Use for Hair Loss. J Clin Endocrinol Metab. 2016 Dec;101(12):4669-4680. Epub 2016 Sep 23. [PubMed]

Обеспокоенность по поводу побочных эффектов финастерида возрастает. Мы стремились определить тип и частоту симптомов у мужчин, имеющих длительные сексуальные и несексуальные побочные эффекты после лечения финастеридом (состояние, которое, с недавних пор, называется пост-финастеридным синдромом, ПФС).… Из 79 участников… самыми частыми упомянутыми сексуальными симптомами  были: потеря чувствительности полового члена (87,3%), снижение эякуляторной силы (82,3%) и низкая температура полового члена (78,5%). Наиболее частые несексуальные симптомы — снижение чувства жизненного удовольствия или эмоций (ангедония) (75,9%), недостаточная умственной концентрации (72,2%) и потеря мышечного тонуса / массы (51,9%).… Дальнейшие исследования необходимы для расследования патофизиологических и биохимических путей, которые приводят к постфинастеридному синдрому.

Chiriacò G, Cauci S, Mazzon G, Trombetta C, et al. An observational retrospective evaluation of 79 young men with long-term adverse effects after use of finasteride against androgenetic alopecia. Andrology. 2016 Mar;4(2):245-50. doi: 10.1111/andr.12147. Epub 2016 Jan 13. [PubMed]

Эффекты в финастерида на мозг… были плохо изучены. Исходя из этого, влияние субхронической терапии финастеридом… и последствия остановки приема финастерида на уровень нейростероидов в плазме крови, спинномозговой жидкости и некоторых областях головного мозга… были установлены у самцов крыс. После субхронического лечения… были обнаружены следующие эффекты: (i) в зависимости от рассматриваемого отсека, изменение уровня нейростероидов не только в метаболитах с 5альфа-редукцией, но и в их предшественниках, а также в нейростероидах из других стероидогенных путей и (ii) повышение регуляции андрогенного рецептора в коре головного мозга и бета-3 субъединицы рецептора ГАМК-А в мозжечке. Через месяц после последнего лечения (т.е. остановки приема финастерида) некоторые из этих эффектов сохранились…Кроме того, были выявлены другие изменения  нейростероидных положений, стероидных рецепторов…и субъединицы рецепторов ГАМК-А…были обнаружены. Эти данные свидетельствуют о том, что лечение финастеридом может иметь серьезные последствия для функционирования мозга.

Giatti S, Foglio B, Romano S, Pesaresi M, Panzica G, Garcia-Segura LM, Caruso D, Melcangi RC, et al. Effects of Subchronic Finasteride Treatment and Withdrawal on Neuroactive Steroid Levels and Their Receptors in the Male Rat Brain. Neuroendocrinology. 2016;103(6):746-57. doi: 10.1159/000442982. Epub 2015 Dec 9. [PubMed]

Выводы. Постоянные неблагоприятные эффекты финастерида у молодых мужчин включают эректильную дисфункцию, низкое либидо, отсутствие оргазмов, депрессию и снижение потребления алкоголя. Одно исследование обнаружило пониженные уровни нескольких нейростероидов в этой популяции. Из различных постоянных побочных эффектов, эректильная дисфункция и снижение потребления алкоголя, были лучшим образом изучены на животных моделях. Необходимы дальнейшие исследования того, кто восприимчив к постоянным неблагоприятным побочным эффектам финастерида и основным механизмам лечения.

Irwig, MS. Persistent Sexual and Nonsexual Adverse Effects of Finasteride in Younger Men. Sex Med Rev. 2014 Jan;2(1):24-35. doi: 10.1002/smrj.19. Epub 2015 Oct 19. [PubMed]

 

Выводы: Данное исследование показало, что у мужчин с ДГПЖ(Доброкачественной гиперплазии предстательной железы) длительная терапия 5α-RIs, а не тамсулозин, ассоциируется с продолжающимся ухудшением ЭД, которое не разрешается при продолжающемся лечении, вопреки предыдущим утверждениям. Наиболее важным является то, что терапия 5α-RIs, а не тамсулозин, приводит к снижению Т-уровня и увеличению баллов АМС(Антимикросомальных антител), а также АСТ(Аспартатаминотрансферазы) и АЛТ(Аланинаминотрансферазы) в печени. Эти результаты вызывают опасения касательно безопасности 5α-RI терапии в долгосрочной перспективе. Врачам настоятельно рекомендуется обсудить влияние 5α-RI терапии со своими пациентами до начала этой терапии.

Traish AM, Haider KS, Doros G, Haider A, et al. Finasteride, not tamsulosin, increases the severity of erectile dysfunction and decreases testosterone levels in men with benign prostatic hyperplasia. Horm Mol Biol Clin Investig. 2015 Sep;23(3):85-96. doi: 10.1515/hmbci-2015-0015. [PubMed]

Последние доклинические и клинические данные показывают, что ингибиторы 5α-R вызывают не только положительные, но и отрицательные эффекты. Будущие исследования должны исследовать биохимические и физиологические механизмы, лежащие в основе постоянных неблагоприятных половых побочных эффектов, чтобы определить почему определенная группа пациентов страдает от таких стойких или необратимых побочных эффектов. Кроме того, необходимо в срочном порядке более целенаправленно проводить клинические исследования для более точного определения тех субъектов, на которые, вероятнее всего, неблагоприятно влияют подобные факторы.

Traish AM, Melcangi RC, Bortolato M, Garcia-Segura LM, Zitzmann M, et al. Adverse effects of 5α-reductase inhibitors: What do we know, don’t know, and need to know? Rev Endocr Metab Disord. 2015 Sep;16(3):177-98. doi: 10.1007/s11154-015-9319-y. [PubMed]

Ингибиторы 5α-редуктазы (5α-RI), такие как финастерид и дутастерид, оказались полезными для клинического лечения симптомов нижних мочевых путей (СНМП), вторичных по отношению к доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), а также для лечения андрогенной алопеции (АГА). Однако эти препараты имеют серьезные, а у некоторых пациентов — стойкие или необратимые сексуальные побочные эффекты. Эти агенты влияют на биосинтез и метаболизм нейростероидов и могут отрицательно влиять на настроение, стресс и тревогу и потенцировать начало депрессии. Данные доклинических и клинических исследований предоставили существенные доказательства того, что эти агенты вызывают потерю или снижение либидо, повышают риск эректильной дисфункции и эякуляторной дисфункции и могут способствовать возникновению депрессии. Крайне важно, чтобы клиницисты серьезно рассмотрели эти побочные эффекты и их влияние на здоровье пациентов и вовлекли своих пациентов в открытую и честную дискуссию о потенциальном вреде этих препаратов до их назначения.

Traish AM, et al. The Impact of the 5α-Reductase Inhibitors (5α-RIs) on Male Sexual Function and Psychological Well-Being. Curr Sex Health Rep (2015) 7: 210. https://doi.org/10.1007/s11930-015-0061-y. [Springer Link]

Обзор отчетов о сексуальной дисфункции (СД) и суицидальной идеации (СИ): В период с 1998 по 2013 год было представлено в общей сложности 15 518 сообщений (в FDA) о неблагоприятных событиях финастерида в малых дозах, что соответствует 4 910 отчетам, представленных для мужчин в возрасте 18–45 лет. Постоянные неблагоприятные случаи СД и СИ составляли 11,8% (577 отчетов) и 7,9% (39 отчетов), соответственно, от отчетов, представленных для молодых мужчин, которые принимают финастерид в малых дозах. Приблизительно 87% (34/39 мужчин), которые испытали СИ, также сообщили о СД. Вывод: наше исследование показывает, что молодые мужчины, которые принимают малые дозы финастерида в качестве лечения андрогенной алопеции, подвержены риску постоянной СД, и этот риск может способствовать развитию СИ.

Ali AK, Heran BS, Etminan M. Persistent Sexual Dysfunction and Suicidal Ideation in Young Men Treated with Low-Dose Finasteride: A Pharmacovigilance Study. Pharmacotherapy. 2015 Jul;35(7):687-95. doi: 10.1002/phar.1612. Epub 2015 Jul 1. [PubMed]

Результаты: Из 34 клинических исследований ни в одном не было получено  отчетов о надлежащей безопасности, 19 из них частично соответствовали нормам безопасности, 12  — не соответствовали, 3 — сообщили об отсутствии побочных эффектов. Графики воронки были асимметричными со смещением в сторону более низких коэффициентов вероятности побочных эффектов со стороны половой системы, что свидетельствует о систематическом недоопределении. Ни в одном из отчетов не оценивалась адекватность слепого тестирования, 18 (53%) сообщили о конфликте интересов, а 19 (56%) получили финансирование от производителя. Продолжительность оценки безопасности лекарственных средств составляла 1 год или менее для 26 из 34 исследований (76%). Из 5 704 мужчин, попавших в хранилище клинических данных, которые принимали финастерид против АГА(андрогенетической алопеции), по 1,25 мг/сут. или менее, по [андрогенетической алопеции], только 31% соответствовали критериям включения основных исследований, указанных в информации о назначении препарата производителем, а 33% принимали финастерид более 1 года. Выводы и Актуальность: Доступная информация о токсичности, полученная в результате клинических испытаний финастерида на мужчинах с АГА, весьма ограничена, имеет низкое качество и, судя по всему, носит систематический предвзятый характер. В группе мужчин, которым назначили финастерид для рутинного лечения АГА, большинство из них были  исключены из основных исследований, поддерживаемых Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США(FDA). Опубликованные отчеты о клинических исследованиях не содержат достаточной информации для определения характеристик безопасности финастерида при лечении АГА.

Belknap SM, Aslam I, Kiguradze T, Temps WH, Yarnold PR, Cashy J, Brannigan RE, Micali G, Nardone B, West DP, et al. Adverse Event Reporting in Clinical Trials of Finasteride for Androgenic Alopecia: A Meta-analysis. JAMA Dermatol. 2015 Jun;151(6):600-6. doi: 10.1001/jamadermatol.2015.36. [PubMed]

Недавние отчеты по постмаркетингу и анализов, проведенных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США(FDA), задокументировали нетипичные серьезные побочные эффекты сексуального и несексуального характера у подгруппы молодых мужчин, которые принимали финастерид 1 мг при андрогенной алопеции. Хотя механизмы побочных эффектов сексуального характера у человека изучены не полностью, в одном из исследований были обнаружены более низкие концентрации спинномозговой жидкости дигидротестостерона, прогестерона, дигидропрогестерона и аллопрегнанолона, а также более высокие уровни тестостерона, 5α-андростана-3α,17β-диола и прегненолона. Другое исследование выявило повышенную регуляцию андрогенного рецептора в крайней плоти в среднем через 5 лет после прекращения применения финастерида.

Irwig MS. Safety concerns regarding 5α reductase inhibitors for the treatment of androgenetic alopecia. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2015 Jun;22(3):248-53. doi: 10.1097/MED.0000000000000158. [PubMed]

Финастерид является синтетическим 5-α ингибитором редуктазы, который предотвращает превращение тестостерона в дигидротестостерон и уже более 20 лет используется при лечении выпадения волос у мужчин. Рандомизированные контролируемые испытания связывают финастерид как с обратимыми, так и с постоянными побочными эффектами. В этом пилотном исследовании мы попытались охарактеризовать неблагоприятные последствия как сексуального, так и несексуального характера, о которых сообщали мужчины, как минимум, 3 месяца после прекращения приема препарата. Основываясь на предыдущих исследованиях серьезных побочных эффектов финастерида, мы составили интернет-опрос, ориентированный на шесть доменов: физические симптомы, сексуальное либидо, нарушения эякуляции, расстройства полового члена и яичек, когнитивные и психологические симптомы, и разослали по электронной почте пациентам, которые сообщили о том, что испытывали симптомы побочных эффектов финастерида. В анализ были включены ответы 131, в целом, здоровых мужчин (средний возраст, 24 года), которые принимали финастерид против мужского выпадения волос. Наиболее примечательным выводом было то, что побочные эффекты сохранялись в каждой из областей, что указывало на возможное наличие «пост-финастеридного синдрома».

Ganzer CA, Jacobs AR, Iqbal F, et al. Persistent sexual, emotional, and cognitive impairment post-finasteride: a survey of men reporting symptoms. Am J Mens Health. 2015 May;9(3):222-8. doi: 10.1177/1557988314538445. Epub 2014 Jun 13. [PubMed]

Недавние постмаркетинговые исследования и Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA)  установили, что финастерид, 1 мг, при андрогенной алопеции ассоциировался с серьезными побочными эффектами сексуальнгого и несексуального характера. Настоящее исследование предназначено для оценки того, имеют ли здоровые бывшие потребители финастерида со стойкими побочными эффектами сексуального характера более высокую распространенность низких сывороточных андрогенов и сперматогенных дефицитов… 3 из 19 участников (16%) [имели] тяжелую олигоспермию (<5 млн/мл). Средняя и медианная подвижность составила 50% (23%) и 50%, соответственно, у 4 из 9 участников (44%) была подтверждена низкой подвижностью.

Irwig MS. Androgen levels and semen parameters among former users of finasteride with persistent sexual adverse effects. JAMA Dermatol. 2014 Dec;150(12):1361-3. doi: 10.1001/jamadermatol.2014.1830. [PubMed]

Финастерид по-прежнему является одним из наиболее распространенных терапевтических препаратов, назначаемых при АГА(Андрогенетической Алопеции), характерной схеме алопеции, включающей спад волосяного покрова и облысение макушки; это заболевание встречается все чаще и чаще с возрастом… Однако лечение молодых испытуемых вызывает всё большую озабоченность в связи с накоплением данных, свидетельствующих о том, что ежедневное применение орального финастерида приводит к нескольким тяжелым побочным эффектам. Нашим основным выводом стала оценка значительного повышения уровня Андрогенных Рецепторов в ядре некоторых типов клеток, в частности, в стромальных и эпителиальных клетках, в образцах крайней плоти у пациентов с выраженными половыми побочными эффектами в течение длительного времени после применения финастерида (в среднем почти 5 лет спустя). Поскольку наши пациенты страдают от симптомов, указывающих на местный дефицит андрогенов, важно было изучить, связано ли это явление с присущей им неспособностью экспрессии и/или транслокации АР в ядра клеток, в частности, в тканях половых органов. Поскольку финастерид ингибирует преобразование Т(тестостерона) в DHT(дигидротестостерон), который отвечает за большую часть активности андрогенов, вполне возможно, что длительное применение финастерида у предрасположенных лиц может имитировать эффекты старения у молодых мужчин. Поскольку некоторые эффекты ингибирования андрогенов не могут быть изменены после восстановления местного уровня андрогенов, возникает желание предположить, что пациенты все еще могут страдать от неблагоприятных сексуальных последствий через несколько месяцев или даже навсегда после прекращения применения финастерида из-за эффекта старения, вызванного преждевременным лишением андрогенов, а именно, искусственно пониженными концентрациями DHT(дигидротестостерона).

Di Loreto C, La Marra F, Mazzon G, Belgrano E, Trombetta C, Cauci S, et al. Immunohistochemical evaluation of androgen receptor and nerve structure density in human prepuce from patients with persistent sexual side effects after finasteride use for androgenetic alopecia. PLoS One. 2014 Jun 24;9(6):e100237. doi: 10.1371/journal.pone.0100237. eCollection 2014. [PubMed]

Существует значительное количество доказательств, указывающих на серьезные и потенциально вредные для здоровья последствия терапии [финастеридам и дутастеридом]. К ним относятся потеря или снижение либидо, эректильная дисфункция, оргазменная и эякуляторная дисфункция, развитие высокосортных раковых опухолей простаты, потенциальные негативные сердечно-сосудистые явления и депрессия. Побочные эффекты потенциально вредны для некоторых людей, а у молодых мужчин могут быть серьезными или необратимыми. Аргумент о том, что преимущества этих препаратов перевешивают риски, постепенно размывается перед лицом новых научных доказательств, полученных в ходе доклинических и клинических исследований. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что такие препараты действительно оказывают серьезное неблагоприятное воздействие, особенно на группу мужчин, которые имеют склонность к серьезному воздействию. Это также подтверждается подавляющим количеством случаев неодобрения FDA этих препаратов для химиопрофилактики рака простаты. В 2011 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) выпустило новую маркировку, которая в равной степени указывает на темную сторону этих препаратов для здоровья человека. Врачи должны быть осведомлены о побочных эффектах этих препаратов, и им рекомендуется поделиться этой информацией со своими пациентами до начала терапии финастеридом или дутастеридом.

Traish MT, Mulgaonkar A, Giordano N, et al. The Dark Side of 5α-Reductase Inhibitors’ Therapy: Sexual Dysfunction, High Gleason Grade Prostate Cancer and Depression. Korean J Urol. 2014 Jun; 55(6): 367–379. Published online 2014 Jun 16. doi: 10.4111/kju.2014.55.6.367. [PubMed]

Наблюдения, проведенные в подмножестве пациентов, которые принимали финастерид против выпадения волос, показывают, что стойкие побочные эффекты сексуального характера, а также тревожная/депрессивная симптоматика были зарегистрированы даже после прекращения лечения финастеридом. В связи со способностью финастерида блокировать метаболизм прогестерона (PROG) и/или тестостерона (T) мы оценили, с помощью метода жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии, уровень нескольких нейроактивных стероидов в образцах парной плазмы и спинномозговой жидкости (CSF), полученных от пациентов, страдающих ПФС, а также при здоровом контроле. При обследовании пациенты с пост-финастеридным синдромом сообщили о мышечной ригидности, судорогах, треморе и хронической усталости при отсутствии клинических данных о каких-либо мышечных расстройствах или снижении силы. Несмотря на то, что тяжесть тревожных/депрессивных симптомов была довольно различной по частоте, в целом у всех испытуемых была довольно сложная и постоянная психоневрологическая картина. Настоящие наблюдения показывают, что измененный уровень нейроактивных стероидов, связанных с симптомами депрессии, присутствует у пациентов с андрогенной алопецией даже после прекращения лечения финастеридом.

Caruso D, Abbiati F, Giatti S, Romano S, Fusco L, Cavaletti G, Melcangi RC, et al. Patients treated for male pattern hair with finasteride show, after discontinuation of the drug, altered levels of neuroactive steroids in cerebrospinal fluid and plasma. J Steroid Biochem Mol Biol. 2015 Feb;146:74-9. doi: 10.1016/j.jsbmb.2014.03.012. Epub 2014 Apr 6. [PubMed]

Данное исследование значительно расширяет понимание влияния длительного лечения этими препаратами на сексуальную функцию у мужчин с симптомами нижних мочевыводящих путей, связанными с доброкачественной гиперплазией предстательной железы. Лечение финастеридом или комбинированная терапия связаны с ухудшением половой функции, в то время как лечение только одним доксазозином связано с минимальным негативным воздействием, если таковые имелись. Врачи должны обсуждать со своими пациентами возможные долгосрочные последствия этих препаратов на симптомы нижних отделов мочевыводящих путей, связанных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы на половой функции

Fwu CW, Eggers PW, Kirkali Z, McVary KT, Burrows PK, Kusek JW, et al. Change in sexual function in men with lower urinary tract symptoms/benign prostatic hyperplasia associated with long-term treatment with doxazosin, finasteride, and combined therapy. J Urol. 2014 Jun;191(6):1828-34. doi: 10.1016/j.juro.2013.12.014. Epub 2013 Dec 14. [PubMed]

Введение. Наблюдения, выполненные у подгруппы пациентов, получавших финастерид (ингибитор фермента 5α-редуктазы) для лечения выпадения волос у мужчин, по-видимому, указывают на то, что сексуальная дисфункция, а также тревожная / депрессивная симптоматика могут возникать в конце лечения и продолжаться после прекращения приема препарата.

Цель. Возможной гипотезой для объяснения симптомов депрессии после лечения финастеридом может быть нарушение уровня нейроактивных стероидов. Таким образом, уровни нейроактивных стероидов оценивали в парных образцах плазмы и спинномозговой жидкости, полученных от пациентов мужского пола, которые получали финастерид для лечения андрогенной алопеции, и у которых после прекращения приема препарата все еще проявляются долгосрочные побочные эффекты сексуального характера, а также тревожная / депрессивная симптоматика.

Заключение: Настоящие наблюдения подтверждают, что нарушение уровня нейроактивных стероидов, связанное с симптомами депрессии, все еще присутствует у пациентов с андрогенной алопецией, получавших финастерид, несмотря на прекращение лечения.

Melcangi RC, Caruso D, Abbiati F, Giatti S, Calabrese D, Piazza F, Cavaletti G, et al. Neuroactive steroid levels are modified in cerebrospinal fluid and plasma of post-finasteride patients showing persistent sexual side effects and anxious/depressive symptomatology. Expert Opin Drug Saf. 2013 Jan;12(1):81-90. doi: 10.1517/14740338.2013.742885. Epub 2012 Nov 22. [PubMed]

В группе из 54 в остальном здоровых бывших потребителей финастерида, у которых развились стойкие сексуальные побочные эффекты, длившиеся как минимум 3 месяца, 96% продолжали испытывать эти эффекты при повторной оценке через 9-16 месяцев (в среднем через 14 месяцев), что увеличивало вероятность возникновения постоянных эффектов. Для объяснения долговременных неврологических эффектов финастерида возможно, что пониженные концентрации нейроактивных стероидов влияют на пластичность нейронной структуры в областях головного мозга, ответственных за половую функцию. Наиболее добровольные изменения связаны с мочеполовой системой с точки зрения качества семенной жидкости и уменьшения объема эякуляций, уменьшение размера полового члена, искривление полового члена или снижение ощущений, сокращение спонтанных эрекций,  усадка яичек, боли в яичках и простатит. Многие испытуемые также отмечали изменения в своих умственных способностях, характере сна и/или депрессивных симптомах. Многие испытуемые сообщали о «разрыве» между умственными и физическими аспектами половой функции. Дальнейшие важные исследования могли бы определить кто будет восприимчив к финастериду, путем генетических исследований полиморфизмов редуктазы 5a и андрогенного рецептора. Дальнейшие исследования с использованием проверенных инструментов необходимы для изучения стойких побочных эффектов несексуального характера, связанных с финастеридом.

Irwig, MS. Decreased alcohol consumption among former male users of finasteride with persistent sexual side effects: a preliminary report. Alcohol Clin Exp Res. 2013 Nov;37(11):1823-6. doi: 10.1111/acer.12177. Epub 2013 Jun 13. [PubMed]

 

Клинические исследования с 5ARI сообщают о распространенности эректильной дисфункции de novo на 5 — 9%. Снижение уровня циркулирующего дигидротестостерона (DHT) в результате применения 5ARI связано с уменьшением сексуального желания и/или оргазма. Наличие неблагоприятных половых эффектов связано со снижением самооценки, качества жизни и способности поддерживать интимные отношения. Ингибирование 5ARI дополнительно влияет на уровень прогестерона и дезоксикортикостерона и может изменить психологические функции, включая повышенную депрессию, меланхолию и потерю общего самочувствия. Эякуляторная дисфункция не была хорошо изучена у пациентов с 5ARI. Пациенты, получающие терапию 5ARI, должны быть проконсультированы касательно потенциальных сексуальных и психологических побочных эффектов. Необходимы дальнейшие клинические исследования для дальнейшего изучения сексуальных побочных эффектов, связанных с этим классом препаратов.

Gur S, Kadowitz PJ, Hellstrom WJ, et al. Effects of 5-alpha reductase inhibitors on erectile function, sexual desire and ejaculation. Expert Opin Drug Saf. 2013 Jan;12(1):81-90. doi: 10.1517/14740338.2013.742885. Epub 2012 Nov 22. [PubMed]

В группе из 54 в остальном здоровых бывших потребителей финастерида, у которых развились стойкие сексуальные побочные эффекты, длившиеся как минимум 3 месяца, 96% продолжали испытывать эти эффекты при повторной оценке через 9-16 месяцев (в среднем через 14 месяцев), что увеличивало вероятность возникновения постоянных эффектов. Для объяснения долговременных неврологических эффектов финастерида возможно, что пониженные концентрации невроактивных стероидов влияют на пластичность нейронной архитектуры в областях головного мозга, ответственных за половую функцию. Наиболее добровольно происходят изменения, связанные с мочеполовой системой с точки зрения качества спермы и уменьшения объема эякуляций, уменьшения размера пениса, искривления пениса или уменьшения ощущений, уменьшения спонтанных эрекций, уменьшения размера яичек, боли в яичках и простатита. Многие испытуемые также отмечали изменения в своих умственных способностях, характере сна и/или депрессивных симптомах. Многие испытуемые сообщали о «разрыве» между умственными и физическими аспектами половой функции. Дальнейшие важные исследования могли бы определить, кто будет восприимчив к финастериду, путем генетических исследований полиморфизмов редуктазы 5a и андрогенного рецептора. Дальнейшие исследования с использованием проверенных инструментов необходимы для изучения несексуальных стойких побочных эффектов, связанных с финастеридом.

Irwig, MS. Persistent sexual side effects of finasteride: could they be permanent? J Sex Med. 2012 Nov;9(11):2927-32. doi: 10.1111/j.1743-6109.2012.02846.x. Epub 2012 Jul 12. [PubMed]

5α-редуктазы представляют собой род изоферментов, которые играют важнейшую роль в преобразовании не только тестостерона, но и прогестерона, деоксикортикостерона, альдостерона и кортизола в целый ряд нейроактивных стероидов, регулирующих множество функций в физиологии человека… нейроактивные стероидные гормоны модулируют множество функций в физиологии человека, включая регуляцию половой дифференциации, нейрозащиту, улучшение памяти, тревоги, сна и стресса, наряду с другими. До недавнего времени побочные эффекты 5α-редуктазной ингибиторной терапии считались очень незначительными и хорошо переносимыми. Однако, согласно новой информации, эти препараты могут нарушать половую функцию, включая сексуальное желание, эректильную и оргазмическую функции. Недавние исследования на животных предположили, что эти вещества изменяют гистоструктуру тканей пениса и функционирование синтаза оксида азота в ткани пениса и, таким образом, могут способствовать эректильной дисфункции. Особенно важно отметить, что в подгруппе пациентов воздействие этих препаратов является длительным и может быть необратимым. Также отмечается связь между этими ингибиторами и депрессией, что предполагает потенциальное неблагоприятное воздействие на мозг.

Traish, AM. 5α-reductases in human physiology: an unfolding story. Endocr Pract. 2012 Nov-Dec;18(6):965-75. doi: 10.4158/12108.RA. [PubMed]

В группе из 61 здоровых в целом пациентов, принимавших в прошлом финастерид, у которых развились стойкие сексуальные побочные эффекты, депрессивные симптомы присутствовали и классифицировались как легкие у 11% потребителей, умеренные — у 28% потребителей и тяжелые — у 36% потребителей. Суицидальные мысли присутствовали у 39% пациентов, принимавших финастерид в прошлом, а еще 5% выбрали утверждение «Я бы хотел покончить с собой». Соответствующие показатели депрессивных симптомов и суицидальных мыслей были значительно ниже в контрольной группе молодых мужчин с облысением, не использовавших финастерид и не имевших никаких текущих или прошлых психиатрических состояний или применения психиатрических препаратов. Оказывается, финастерид пересекает гематоэнцефалический барьер и блокирует фермент 5α-редуктазу, что снижает концентрации множества нейроактивных стероидов, получаемых не только из тестостерона, но и из прогестерона и дезоксикортикостерона… снижение концентрации нейроактивных стероидов связано с депрессией в ряде исследований на человеке. Несмотря на то, что влияние финастерида на мозг человека изучено слабо, врачи, а также потенциальные потребители финастерида должны знать о серьезных потенциальных рисках, связанных с этим лекарством, особенно в связи с тем, что оно используется косметически для изменения нормального возрастного процесса. Это первое исследование, документирующее суицидальные мысли у (бывших) потребителей финастерида.

Irwig MS. Depressive symptoms and suicidal thoughts among former users of finasteride with persistent sexual side effects. J Clin Psychiatry. 2012 Sep;73(9):1220-3. doi: 10.4088/JCP.12m07887. Epub 2012 Aug 7. [PubMed]

Подмножество здоровых мужчин, принимающих финастерид для MPHL (мужского облысения), развили устойчивые сексуальные побочные эффекты во временной ассоциации с препаратом. Большинство мужчин развило сексуальную дисфункцию в множественных доменах с 94% испытывая низкое либидо, 92% испытывая эректильную дисфункцию, 92% испытывая уменьшенное возбуждение, и 69% испытывали проблемы с оргазмом….. Средняя продолжительность постоянных сексуальных побочных эффектов была как минимум 40 месяцев, при этом 20% испытуемых сообщили о продолжительности более 6 лет. Среднее количество половых эпизодов в месяц уменьшилось с 25,8 до финастерида до 8,8 после финастерида (P < 0,0001). Общий балл по половым дисфункциям увеличился с 7,4 до 21,6 для случаев до и после применения финастерида (P < 0,0001)…… Врачи, лечащие Мужское Облысение, должны обсудить потенциальный риск стойких сексуальных побочных эффектах, связанных с финастеридом.

Irwig MS, Kolukula S, et al.Persistent sexual side effects of finasteride for male pattern hair loss. J Sex Med. 2011 Jun;8(6):1747-53. doi: 10.1111/j.1743-6109.2011.02255.x. Epub 2011 Mar 18. [PubMed]

 

Терапия 5a-альфа редуктазы, несмотря на улучшение мочевыводительных симптомов у пациентов с ДГПЖ(Доброкачественной гиперплазии предстательной железы) и возможном предотвращении выпадения волос, вызывает серьезные побочные эффекты у некоторых людей, включая потерю полового влечения, эректильную дисфункцию (ЭД), эякуляторную дисфункцию и потенциальную депрессию. Они достаточно серьезны, чтобы не допустить осуществление подобной терапии ….. В свете последних данных о влиянии этих веществ на здоровье сосудов, также следует отметить, что пациенты, которые получали терапию 5a-редуктазы имели значительные неблагоприятные сердечно-сосудистые события…… Эти наблюдения свидетельствуют о том, что следует проявлять крайнюю осторожность перед назначением терапии 5a-альфа редуктазой пациентам для роста волос или для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.

Traish AM, Hassani J, Guay AT, Zitzmann M, Hansen ML, et al. Adverse side effects of 5α-reductase inhibitors therapy: persistent diminished libido and erectile dysfunction and depression in a subset of patients. J Sex Med. 2011 Mar;8(3):872-84. doi: 10.1111/j.1743-6109.2010.02157.x. Epub 2010 Dec 22. [PubMed]